近年来有关动脉粥样硬化发病机理的大部分工作都集中在“损伤反应理论”。简言之,这 一理论认为粥样硬化可以理解为对动脉血管内皮损伤的炎症反应[1]。
当血管内皮健康时,动脉粥样硬化不会发生。如果内皮受损,它的表面就会产生粘附分 子,从而诱发单核细胞和 T 淋巴细胞附着,然后穿过动脉血管内皮进入内膜(Intima)。 血液中低密度脂蛋白(LDL)可以紧随其后进入内膜,开始氧化。这就为泡沫细胞和动脉 斑块的形成和发展提供了前提条件。由此产生的斑块不断积聚,再加上内部发炎或外部侵 蚀,造成斑块可能破裂并释放内容物进入动脉血流,随时有引发凝血而形成血栓的威胁。 如果血栓足够大或者不能及时融解,它(们)可能造成下游血管程度不同的从轻微到毁灭 性的缺血栓塞。事实上,正是斑块破裂诱发的血栓,而不是斑块堆积在动脉本身构成真正 的威胁。75%的心肌梗塞发生在动脉堵塞只有不到 50%的患者身上。而这些中度斑块有 80% 的时间不能被传统的运动负荷测试发现。
不用说,这意味着仅仅测量血液中血清 LDL 和 HDL(高密度脂蛋白)胆固醇水平不足以 用来评估突发事件风险。而要防止突发事件,临床医生需要重点关注血管内皮健康。
虽然损伤反应理论正在获得广泛接受,但它却无法回避一个重要问题:那就是最初导致血 管内皮受损的原因是什么?以下这些因素常被引述。
• 直接物理性损伤
• 血流中的湍流,比如在动脉分叉处
• 血糖水平过高 • 氧化自由基
• 氧化三甲胺
• 高出正常浓度的 LDL 或 VLDL(极低密度脂蛋白)
• 高血压
• 环境毒素
• 一氧化氮系统衰退
论文发表于美国抗衰老医学会《医学新闻》会刊 2016 年冬季号
所有这些解释都有一定价值,但它们错过一个影响血管内皮健康的关键因子。这个因子应 当获得比现有文献给予的更多关注,那就是血管内皮糖萼。
血管内皮糖萼
流行的说法把血管内皮不准确地描述为血管的“内衬”。维基百科上的表述如下:“血管 内皮是一种附着在血管和淋巴管内表面的上皮细胞,构成管腔内流动的血液和淋巴液与管 壁的界面。”
令人遗憾的是这些表述缺少了糖萼这个真正的界面,也就是一层叠加在血管内皮和血液循 环之间的平滑胶状粘膜。换句话说,是血管内皮糖萼而不是血管内皮细胞本身与血管中循 环的液体和其它物质直接接触。
当我们帮助医生向患者解释血管内皮糖萼时,我们有时把它比作一个煎锅的不粘表面。这 个类比的益处在于它强调了这一重要结构的保护功能。健康的内皮糖萼可以确保 LDL 颗 粒从糖萼表面滑过,不与血管内皮直接接触。相反,糖萼受到破坏(这很容易发生)时, 血管内皮就会变得易受损伤,便于 LDL 通透。
随之而来则有重要的临床意义。为了防止动脉粥样硬化,我们必须保护血管内皮免受损伤 并保持其重要的功能。为了保护血管内皮功能,我们必须支持其现有的天然屏障内皮糖 萼。通俗地说:如果不想让食物粘在锅底上,请你保护好它的不粘涂层。
近观糖萼
内皮糖萼是覆盖血管内皮整个管腔表面的一层凝胶薄膜。它是一个主要由糖蛋白、蛋白聚 糖和糖胺聚糖(又曾称为粘多糖)组成的厚度大约在 1 个微米数量级的网状胶联结构[2- 4]。多配体蛋白聚糖(Syndecan)和磷脂酰肌醇蛋白聚糖(Glypican)是结合在血管内皮 表面含有硫酸乙酰肝素(一种糖胺聚糖)的蛋白多糖上的核心蛋白。糖蛋白如选凝素 (Selectin)和整合素(Integrin)也被锚定在血管内皮细胞表面,而其它一些可溶性蛋白 和蛋白多糖则简单地停泊在糖萼内部[5]。
大量研究已经揭示出由糖萼介导的血管内皮功能对血管和毛细血管健康的重要性。
例如,血管内皮糖萼
• 通过糖胺聚糖的大分子结构和带负电性质调控血管通透性和液体平衡[6-7]。
• 提供防止血小板和白细胞随意粘附在血管壁上的物理屏障[8]。
• 调节凝血,因为许多凝血途径介质在正常生理条件下被覆盖在糖萼内部[5]。
论文发表于美国抗衰老医学会《医学新闻》会刊 2016 年冬季号
最令人感兴趣的是,糖萼被发现是血管内部血流剪切力的机械感应器和传感器[3]。这个信 号被认为通过内皮糖萼的硫酸乙酰肝素传入内皮细胞,直接调节一氧化氮合成酶的高低, 使其响应血流状况,根据需要控制一氧化氮的合成[9-10]。
下图展示了血管内皮糖萼的化学结构及其通过传送剪切应力信号到一氧化氮合成酶 (eNOS)和后续的可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)来诱导松弛平滑肌的过程。
血管内皮糖萼的结构及其通过一氧化氮松弛平滑肌以响应剪切力增加
血管内皮糖萼损伤
血管内皮糖萼是一个纤弱的结构,可以被引发动脉粥样硬化的几种常见机制破坏。这些包 括高血糖[11]、氧化应激[12]和炎症[4]。现在已知高糖饮食、吸烟、压力和正常衰老过程都能 降解血管内皮糖萼。
论文发表于美国抗衰老医学会《医学新闻》会刊 2016 年冬季号
高血糖是一个破坏血管内皮糖萼的主要原因[11,13]。实际上我们知道高血糖和糖尿病人群体 内血管内皮糖萼水平降低[14]。这样的变化可以解释由于血管内皮功能异常和微血管通透性 增加而导致的糖尿病主要并发症[15-16]。
目前为止, 还有已知其它一些疾病与血管内皮糖萼损伤有关:
o 冠状动脉心脏疾病[17]
o 肾脏疾病[18]
o 腔隙性卒中(小血管病变)[19]
o 严重创伤[20]
事实上动脉粥样硬化损伤总是趋于发生在血管分叉和弯曲的特殊部位。这些部位的血流模 式呈现出受到干扰后的特征,包括剪切力下降的反流、震荡和湍流。与此同时,血管内皮 糖萼的体积在这些易于发生动脉粥样硬化的部位也显著降低。下面这些电子显微图像显示 了血管内皮糖萼在血管不同部位的厚度变化[21]。
临床干预
鉴于内皮糖萼在许多血管和微血管相关疾病病理中扮演着至关重要的角色,它自然成为药 物干预的目标[22-23]。但是,血管内皮糖萼药物的发展仍处于起步阶段,迄今为止并没有取 得实质性进展[24]。
但是有一种膳食补充剂经过测试,证明对健康受试者被破坏的糖萼有显著益处。这一名为 萼泰尔速的产品,其主要成分来自稀有海洋藻类。其中的海藻多糖具有和在人体血管内皮 糖萼中大量存在的硫酸乙酰肝素类似的化学结构,并且可以通过刺激糖萼再生发挥其生物 活性。
在一个早期的临床试验中,我们通过测量20个健康人在高糖高脂饮食后的RHI(反应性再 充血指数)证明了萼泰尔速对内皮糖萼的正面影响。比较补充和没有补充萼泰尔速的结 果,研究证实补充萼泰尔速后血管内皮糖萼和RHI的恢复有了显著改善。
试验还采集到完全代谢检测(CMP)、促甲状腺素(TSH)、全血细胞计数(CBC)、部分
凝血活酶时间(PTT)等重要安全数据。补充萼泰尔速4周后,我们没有观察到这些检测 结果有任何显著变化。研究期间,我们也没有收到任何严重副作用的报告。受试者对产品 的耐受性良好。
内皮糖萼和动脉弹性:一个新前沿
动脉弹性的临床意义十分明确:中央动脉硬度已被证明是心血管疾病发病率和死亡率的独 立预测器[25]。虽然这一检测的预断价值已被广泛接受,但是造成动脉硬化的原因仍然有待 探讨。一些研究揭示,该问题不仅局限于较大的动脉本身,而且可以延伸到微血管系统 [26]。其它研究则表明,内皮功能有决定动脉弹性程度的作用[27]。
而对这些争论的一个有益贡献可能证明是将血管内皮糖萼是作为一个新的焦点。由于糖萼 起着保护血管内皮完整,也就是动脉壁的作用,以此推理,一个健康的内皮糖萼可能与良 好的动脉弹性有关。
于是我们进行了一个初步研究,测试人体在补充萼泰尔速前后包括动脉弹性在内的一些指 标变化。
19 位健康受试者(11 位 22 至 64 岁女性和 8 位 30 至 60 岁男性)参加了随机招募的单盲 临床研究。试验在位于德克萨斯州贝勒医学院校区的一个独立心脏中心完成。受试者的血 管健康状况运用 FDA 批准的 II 类医疗器械 MAXPULSE 评估。MAXPULSE 使用加速容谱 技术(Accelerated Plethysmorgaphy)分析指尖采集器收集的数据。这个又被称为脉波分 析的技术通过血流数据评价包括脉波类型、动脉弹性、离心收缩(Eccentric Constriction) 以及剩余血量在内的多个因素。
在这项研究中,起始数据大约在受试者食用自选早餐 2 小时(+/- 30 分钟)后收集。受试 者紧接着口服一粒萼泰尔速胶囊,并在随后 3 小时内每 30 分接受一次数据采集,总共 7 次(起始,30、60、90、120、150 及 180 分钟 ± 5 分钟)。在 3 小时试验期间,所有受试 者都保留在一个安静的室温环境中,没有进食或补充液体(少量水份除外)。
试验结果总结于下表:
总而言之,78.9%的受试者动脉弹性增加,他们的动脉弹性平均增加幅度为 89.6%(p 值 = 0.0081),到达最大增加值的平均时间是 118 分钟。同时还观察到剩余血量和离心收缩 显著改善。
通过这个初步研究,我们能够证明萼泰尔速提高了健康受试者的动脉弹性。很可能这种快 速效益是改善糖萼及其介导的血管内皮功能的结果。这些新的数据与我们之前的研究结果 一致表明,萼泰尔速有助于血管内皮糖萼再生和恢复受损的内皮功能。当然,通过进一步 研究来验证这些初步结果是非常必要的。
我们知道,动脉硬化显示血管结构和功能有不良改变,严重威胁患者的心血管健康[28]。如 果重建内皮糖萼对动脉弹性有迅速而积极的影响,这对那些出现病情的患者和寻求预防保 健的人群都是一个极有价值的临床干预。
领衔作者简介
Derrick DeSilva 医学博士是一个具有广泛医学兴趣的执业内科医生。他是新泽西州珀斯安 姆波依地区洛瑞潭湾区医疗中心(RBMC)医疗系的资深临床指导成员,同时还在新泽西 肯尼迪医疗中心(JFK Medical Center)担任教学工作。DeSilva 博士担任美国抗衰老管理 医学集团(AMMG)规划委员会主席,是美国保健品协会的前任主席。他还是抗衰老临 床管理医学 Alan Mintz 优秀奖的获得者,并在过去 15 年被连续授予 Castle Connolly 最佳 医生奖。DeSilva 博士同时身兼 WCTC 广播电台“问医生”节目的主持人,新泽西 Cablevision(新闻 12 台)节目的医学通讯记者及“健康 12”节目的主持人。
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