对付人类记忆癌症！脑肠轴研究或为阿尔茨海默病治疗新突破口

对付人类记忆癌症！脑肠轴研究或为阿尔茨海默病治疗新突破口
阿尔茨海默病（AD），俗称老年性痴呆，是一种发病进程缓慢、随着时间不断恶化的神经退行性疾病。患者通常会伴随记忆丧失和认知机能衰退，出现行为偏差，并逐渐丧失适应社会生活的能力。

随着老龄化社会加剧，阿尔茨海默病的患病率不断上升，成为日益严重的全球性健康危机。根据世界卫生组织公布的数据，全球目前约有5000万人罹患阿尔茨海默病。预计到2050年，阿尔茨海默病患者将增加至1.5亿以上。在中国，目前约有1000万阿尔茨海默病患者，预计到2050年，我国阿尔茨海默病患者将超过4000万人。

遗憾的是，由于阿尔茨海默病的病因以及发病机制尚未完全明确，药物研发困难重重。目前，针对减少大脑β淀粉样蛋白（Aβ）沉积或中和Aβ毒性药物的临床研究大多以失败告终。当下，越来越多的研究者开始探索其他策略。

在近日举办的2021阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）上，多位研究者带来了他们的研究成果，脑肠轴等针对阿尔茨海默病治疗的研究试验受到关注。

阿尔茨海默病或与肠道菌群有关  肠脑轴研究受科学家关注

肠脑轴是指人体内由大脑、肠道共同构成的系统。越来越多研究表明，肠道菌群可以调节机体的情绪、认知、记忆等，并且与焦虑抑郁、孤独症、阿尔茨海默病等神经疾病存在密切关联。

“肠道微生物组正成为研究领域的新趋势。”内华达大学拉斯维加斯分校脑科学教授杰弗里•库明斯（Jeffrey Cummings）表示，如今有越来越多研究发现肠道微生物组与神经退行性疾病的关联，比如在帕金森病中肠道微生物组促炎因子改变，在肌肉萎缩性侧面硬化病（ALS）疾病病程中肠道菌群的构成产生变化等。

“纵观现在阿尔茨海默病药物的研发管线，曾经是非主流研究方向的肠道微生物组，如今正逐渐成为研究领域的主流方向。”杰弗里•库明斯说到。

和β-淀粉样蛋白一样，Tau蛋白也被认为是阿尔茨海默病的疾病进展标志物。华盛顿大学神经学系教授及主任戴维•霍尔茨曼（David Holtzman）通过不同载脂蛋白E基因型小鼠实验发现，Tau蛋白介导的神经退行性变的发生模式与载脂蛋白E和载脂蛋白E亚型有关，并受到肠道菌群和性别的影响。“先天免疫系统的某个亚群可能参与了和肠道微生物组相关的神经退行性变调节行为。”

芝加哥大学神经生物学系分子神经生物学中心主任山姆·西索迪亚（Sam Sisodia）也通过研究发现，肠道微生物组的作用可以影响淀粉样蛋白沉积，尤其是在雄性动物中。

中国科学院上海药物研究所学术所长耿美玉的研究，也侧面证实了肠道菌群与阿尔茨海默病的关联：“我们发现包括神经内分泌失调、促炎症、代谢紊乱和肠道菌群失调在内的系统性损伤贯穿整个阿尔茨海默病连续病程，并且在脑结构损伤出现之前就观察到了上述系统性损伤，意味着阿尔茨海默病的最初触发因素可能始于外周神经系统。”

新药研发任重道远  GV-971正开展国际三期临床试验

在与阿尔茨海默病抗争的100多年里，全球只有5款药物可用于临床治疗，自2003年以来一直未有高效的治疗药物上市。研究人员和药企一直在寻找可以真正治疗阿尔茨海默病的方法。

据杰弗里•库明斯介绍，截止到2021年1月4日，全球共有126种药物处于临床试验阶段，其中处于一期临床试验阶段的药物有24种，处于二期临床试验阶段的药物有74种，处于三期临床试验阶段的药物有28种。“处于二期临床试验阶段的药物数量最多，但这个阶段会有大量的药物被淘汰，因为有的没有显示出功效有的却显示出过强的毒性。”

“但40%处于三期临床试验阶段的阿尔茨海默病药物是‘老药新用’，这些药物已被批准用于治疗帕金森病、癌症以及各种其他疾病，而现在重新开始探索它们在阿尔茨海默病中的潜在效用。”杰弗里•库明斯说到，“83% 处于研发管线的药物都是疾病修饰类药物，同时处于三期临床试验阶段的药物涵盖了小分子疾病修饰类和抗体修饰类，前者之中包括了GV-971。”

目前，代号为“绿色记忆”的GV-971国际临床试验正在全球展开。杰弗里•库明斯评价：“绿色记忆是有史以来规模最大的阿尔茨海默病药物临床试验。”

绿色记忆试验是中国原创阿尔茨海默病新药GV-971进军国际市场的一个“大动作”。据了解，绿色记忆试验将总共涉及2046名轻度至中度阿尔茨海默病患者，截至7月底，绿色记忆试验已在美国、加拿大、澳大利亚、中国和捷克启动了88家临床中心，已完成464例患者筛选，随机入组105例受试者，GV-971的52周双盲期研究计划将在2025年全部完成，之后将开展欧美地区的新药注册上市工作。

2019年11月2日，中国国家药品监督管理局有条件批准GV-971上市，用于轻度至中度阿尔茨海默病，改善患者认知功能。

GV-971是首个靶向脑肠轴的阿尔茨海默病药物。杰弗里•库明斯评价其作用机制：通过重塑肠道菌群平衡，抑制代谢物异常增多，减少外周及中枢炎症，从而减缓神经退行性变。

对于近日美国食品药品监督管理局批准阿尔茨海默病新药阿杜卡玛单抗上市的举动，杰弗里•库明斯认为，阿杜那单抗不会影响绿色记忆试验的开展。“阿杜那单抗被批准用于治疗轻度认知功能障碍或轻度痴呆的阿尔茨海默病，而GV-971针对的是更为严重的发病阶段。”

据了解，GV-971国际III期临床试验将明显提高中度偏重阿尔茨海默病患者的比例，在观察指标上增加了血液中免疫、代谢及神经损伤等与病程相关的生物标志物及菌群检测，以进一步明确该药物改变疾病进程的潜力和长期治疗效果。

杰弗里•库明斯认为，如果GV-971全球获批，阿杜那单抗的30%减缓作用将为联合用药方案创造机会。

阿尔茨海默病协会首席科学官Maria C. Carrillo博士也表示：“阿尔茨海默病是一种复杂的大脑疾病，很可能需要多种治疗策略，在发病期间以几种不同的方式加以应对。这些治疗方法一旦被发现并获得批准，就可能被合并为强大的组合疗法。”