免疫细胞缺陷被发现 预防老年痴呆药物研发迎来曙光

老年痴呆症是一种慢性神经退化性的疾病，专家表示，已有研究显示，老年痴呆症和大脑中异常蛋白质（乙型淀粉样蛋白，amyloid-β , Aβ）的堆积有关，它会破坏周边神经细胞，加速病变。

这时，有赖大脑中的清道夫──微胶细胞（microglia，属于免疫系统中巨噬细胞的一种，分布于脑部组织中）去包围、清除这些堆积的异常蛋白质。但是当微胶细胞表面的第二型髓系细胞触发受体（TREM2）发生突变，微胶细胞会慢慢凋零，无法正常清除异常蛋白质，导致神经细胞死亡，老年痴呆症日益恶化。这个发现引起国际关注，专家学者试图解密，从中寻找治疗老年痴呆症的可能方式。

基因突变、免疫细胞失去能量，无法正常运作

但为何TREM2的突变会让微胶细胞自我凋零，甚至引发一连串神经发炎、死亡等反应？

研究团队的最新发现，TREM2会对微胶细胞发出讯号，让微胶细胞在吸收养分后启动代谢过程并产生能量，可如常运作，对于微胶细胞的存活、增生、功能都有密切关系。

但是，当TREM2突变，微胶细胞接收不到讯号，便无法吸收养分去启动代谢、并获得能量，最后会造成细胞功能不健全，无法发挥功能、完成清理异常蛋白质堆积的工作。

“最有趣的发现是，科隆纳把『代谢启动缺陷』这件事用药物去取代，回复能量提供，让微胶细胞又能正常运作！

科隆纳的团队尝试让TREM2基因突变的老鼠补充肌酸类药物（cyclocreatine），发现微胶细胞可以跳过吸收养分及代谢的步骤，重新产生能量，也就是绕过缺陷处，直接从中间缺口修补因TREM2缺失所造成的代谢缺陷，让微胶细胞回到可以正常工作的状态。

现成药物让免疫细胞重获能量，清除异常蛋白质堆积

“如果只从TREM2突变进行基因修补，太遥远且缓不济急，

基因修补通常需在人类胚胎时期就进行干细胞修补，避免出现和父母一样的疾病。但老年痴呆症是退化性疾病，不会一出生就造成明显疾病，所以不太可能这么做。

但科隆纳的实验找到了新契机。

“这也突破过去药物研发的瓶颈，

这几年一直在发展失智症药物，着力点大多放在异常蛋白质的生成过程、异常蛋白质为何会堆积；也有一些抗体药物试图用抗体标定出异常蛋白质，帮助微胶细胞更能够侦测到并将它清除。

但，困境在于，一方面发病位置在脑部，这些抗体不容易进入脑屏障的环境中；或者即使进入了脑部，“但光有这些标记，却没有正常运作的微胶细胞将它清除，这些抗体药物、标定工具也无用武之处。

如今找出异常蛋白质无法被清理的原因、以及微胶细胞伤害自己的过程，再藉由药物干扰，克服了基因突变的缺陷，重新活化微胶细胞如清道夫的功能，“如果再搭配抗体治疗，标记出异常蛋白质，就像清道夫能清楚看到垃圾，更能将异常蛋白质有效清除。