近日，国际著名期刊《NATURE》旗下《肿瘤学》杂志刊载了呈诺医学英国剑桥研发中心博士研究员张会远等人的论文，阐述了癌细胞中线粒体SLC25A29的表达上调提高了线粒体来源的NO水平进而调控细胞代谢形式转变的重要发现。
Elevated Mitochondrial SLC25A29 in Cancer Modulates Metabolic Statusby Increasing Mitochondria-derived Nitric Oxide.癌细胞中线粒体SLC25A29的表达上调提高了线粒体来源的NO水平进而调控细胞代谢形式转变Huiyuan Zhang1, Qinyi Wang1, Junzhong Gu1, Le Yin1, Shenghui Liang1, Lida Wu1, Hao Xu1, Chao Zhao2, Yuchun Gu1, 3Laboratory of Molecular Pharmacology, Institute of Molecular Medicine, Peking University, Beijing, China;Department of Clinical Neurosciences, WT-MRC Cambridge Stem Cell Institute, Cambridge University, Cambridge, UK.Translational and Regenerative Medicine Center, Aston Medical Research Institute, Aston University, Birmingham, UK;细胞发生癌变时往往伴随着能量代谢形式的转变，最突出的一点就是普遍由线粒体有氧呼吸转向以糖酵解为主的供能形式，即使在常氧条件下其氧化呼吸链也被大大抑制，而依赖无氧呼吸提供细胞所需的ATP，这一现象被称为Warburg效应。在随后百十年间的研究过程中，代谢形式转变已经逐步被定义为癌症发生发展的标志性特征，是促进癌症无限增殖的物质能量基础。但癌变细胞代谢形式转变的相关调控机制目前仍有待进一步探索研究。张会远和呈诺医学研发团队的最新研究成果发现，线粒体上特异性存在的一种精氨酸转运体，SLC25A29，在大部分癌症细胞中都有差异性的表达升高。通过CRISPR/Cas9技术敲除宫颈癌Hela细胞系中的SLC25A29后，可以观察到Hela细胞在体内、体外的增殖能力都受到了显著抑制。更重要的是，SLC25A29的敲除也直接改变了Hela细胞的代谢形式。癌细胞本来供能占比较低的线粒体有氧呼吸水平得到了显著提高，而本来占主导地位的糖酵解水平则明显减弱（图1）。随后针对敲除SLC25A29的Hela细胞系进行重新植入表达恢复SLC25A29水平后，则可以完全扭转上述各项变化。
图1. A，C：通过Seahorse细胞代谢检测仪发现，敲除SLC25A29后Hela细胞（Hela-KO）的线粒体有氧呼吸能力（OCR）显著升高，而恢复SLC25A29表达水平后（Hela-KO-Rescue）基本可以扭转其改变趋势。B，D：相反，敲除SLC25A29后Hela细胞（Hela-KO）的糖酵解水平（ECAR）显著降低，而恢复SLC25A29表达水平后（Hela-KO-Rescue）基本可以扭转其改变趋势。E：SLC25A29表达水平对Hela细胞代谢形式的影响。SLC25A29是线粒体上主要的精氨酸转运体。文献指出，进入线粒体的精氨酸除了少数用于线粒体蛋白的合成外，主要经过线粒体一氧化氮合酶（mtNOS）代谢生成气体信使一氧化氮（NO）。在研究中也证实，敲除Hela细胞中的SLC25A29后可以明显观察到NO水平大大降低，而通过提供外源性NO提高NO水平后可以显著恢复SLC25A29敲除所导致的代谢形式扭转等效应。这就说明NO是SLC25A29调控细胞代谢形式转变机制中的主要信使，同时也指出线粒体来源的NO产量在细胞整体NO总量中占比较大，具有重要调控地位。研究指出，NO在细胞癌变过程中具有重要调控作用，直接影响癌细胞的代谢供能形式。NO一方面可以与氧气竞争性结合并抑制线粒体呼吸链复合体IV，也就是细胞色素C氧化酶（CcO），从而降低线粒体膜电位，抑制线粒体有氧呼吸能力；另一方面，NO扩散到胞浆中也可以通过不同机制上调细胞整体糖酵解水平，促进代谢形式转向癌细胞发生发展所偏好的无氧呼吸供能形式。（图2）
图2. 线粒体SLC25A29调控线粒体来源的NO水平进而影响细胞代谢形式的模式图。研究结果证实，在细胞发生癌变过程中，其线粒体上的精氨酸转运体SLC25A29表达水平得到显著提高，有助于将更多的精氨酸转入线粒体以提高线粒体内NO水平，从而抑制线粒体呼吸并增强糖酵解能力，促进癌变细胞转向糖酵解代谢偏好，进而满足癌细胞快速增殖所需的大分子原料合成压力。这一发现进一步补充了癌变细胞能量代谢形式重构的发生机制，也将会为寻求抑癌治癌新途径提供一个崭新的研究方向。
总结上述实验，张会远博士认为，在细胞发生癌变过程中，线粒体上精氨酸转运体SLC25A29表达升高，将更多的精氨酸转入线粒体以提高线粒体内NO水平，抑制线粒体呼吸并增强糖酵解能力，促进癌变细胞转向糖酵解代谢偏好，进而帮助癌细胞在缺氧环境中正常存活和增殖，这也会为寻求抑癌治癌新途径提供一个崭新的研究方向。
